化學的“咬痕”
在細胞生物學的所有領(lǐng)域，研究人員都需要依賴化學試劑。其中一個用處是將其作為解剖一個蛋白質(zhì)功能的工具化合物或化學探針。例如，與用遺傳技術(shù)抑制一種專效酶相比，用小分子限制一個具體的酶會提供蛋白質(zhì)生物學更加精細的線索。在化工庫里有時也會收集一些化合物，它們在那里被大規(guī)模檢查，以期發(fā)現(xiàn)有用的試劑和藥物。
在兩種情況下，混合物、雜質(zhì)和意料之外的活動會讓沒有疑心的科學家像趕野鴨子一樣白忙活一番。過去幾年，科學家已經(jīng)在多篇文章中對基于化學物質(zhì)的人工制品提出了預(yù)警，但他們認為這些問題仍然并不廣泛。一些網(wǎng)上資源可以提供幫助。專家策劃的“化學探針門戶”（www.chemicalprobes.org）網(wǎng)站對100多種工具化合物做了評估。“探針和藥物淘金者門戶”（www.probes-drugs.org）收集了可以公開獲得的信息，以幫助研究人員選擇使用哪些化學物質(zhì)。
實際上，評估研究人員購買的化學物質(zhì)的質(zhì)量并不容易。試劑經(jīng)常含有合成的副產(chǎn)物，或是試劑降解形成雜質(zhì)。馬薩諸塞州布羅德研究所帶領(lǐng)高通量檢測組的化學專家Josh Bittker和團隊收集了一個已經(jīng)在臨床試驗中被測試過的化合物庫，他們發(fā)現(xiàn)了這種化學污染存在的程度有多高。
讓他們吃驚的是，在該團隊驗證的8584個分子中，有近29%的分子沒能通過質(zhì)量控制。在一些批次的試劑中，雜質(zhì)含有量達到15%甚至更高。通常，來自同一個供應(yīng)商的另一個制造批次的材料會通過審核，尤其當提供的是干粉末而非溶液時（這種形式更方便用于實驗但卻容易分解）。
問題可能更加嚴重。Bittker的檢測通過分子重量評估了化合物，因此并未檢查樣本是否含有多種同分異構(gòu)體——擁有同樣化學成分但不同原子序列的分子。
復(fù)雜的結(jié)構(gòu)
分子化學家可能會說，藥物大小的分子可能存在的結(jié)構(gòu)比宇宙中的恒星還要多。其中，商販可能會出售1000多萬種化合物。尋找特定分子的研究人員可能需要跟蹤專門的供應(yīng)商，從其他感興趣的研究人員那里得到供貨，或者預(yù)定合成化合物。然而，如果一個分子的生物學活動在一篇備受關(guān)注的文章中被報告，特別是如果它已經(jīng)通過了臨床試驗，銷售它的商家可能會有十來家甚至更多。制藥公司有時會授權(quán)售貨商生產(chǎn)或分發(fā)其藥品的試劑級版本，這會帶來更加可靠的試劑，但也意味著更高的價格。
在一個臭名昭著的案例中，有近20家供應(yīng)商提供一種叫作博舒替尼的已獲批癌癥藥物，結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)它們實際上銷售的僅是一種相關(guān)結(jié)構(gòu)，其化學基團排錯了。 博舒替尼和另一種結(jié)構(gòu)均連接著一組細胞信號蛋白，但其功效卻不同，因此這種混合物使數(shù)十篇文章受到質(zhì)疑。
德國多特蒙德Taros合同研究組織首席執(zhí)行官Dimitrios Tzalis建議，從有聲譽的供應(yīng)商處購買試劑，而非為了省錢從未經(jīng)來源證實的供應(yīng)商那里購貨。“價格少可能意味著代價高。”他說。 有時，文獻也會帶來困惑。當英國牛津大學生化學家Kilian Huber看到一種叫作SCR7的酶抑制劑能夠促進CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)之后，他決定在實驗室中進行嘗試。最終他們放棄了該實驗，因為他的研究生不能合成一種可匹配所報告結(jié)構(gòu)的化合物。
懷疑非常重要，明尼蘇達大學藥物化學研究員Nick Levinson說，他在博士后期間曾花費數(shù)月研究博舒替尼如何綁定其蛋白質(zhì)目標，但最終卻表示他研究的博舒替尼根本未起作用，很多其他研究該化合物的研究人員也是如此。“我在實驗室中最大的一個不同之處是，我會更加懷疑實驗結(jié)果。如果我們得到任何看起來像是錯誤的或是令人吃驚的結(jié)果，我們頭腦中冒出的第一個想法會是或許化合物不正確。”Levinson說。
