化學(xué)的“咬痕”
在細(xì)胞生物學(xué)的所有領(lǐng)域，研究人員都需要依賴化學(xué)試劑。其中一個(gè)用處是將其作為解剖一個(gè)蛋白質(zhì)功能的工具化合物或化學(xué)探針。例如，與用遺傳技術(shù)抑制一種專效酶相比，用小分子限制一個(gè)具體的酶會(huì)提供蛋白質(zhì)生物學(xué)更加精細(xì)的線索。在化工庫里有時(shí)也會(huì)收集一些化合物，它們在那里被大規(guī)模檢查，以期發(fā)現(xiàn)有用的試劑和藥物。
在兩種情況下，混合物、雜質(zhì)和意料之外的活動(dòng)會(huì)讓沒有疑心的科學(xué)家像趕野鴨子一樣白忙活一番。過去幾年，科學(xué)家已經(jīng)在多篇文章中對(duì)基于化學(xué)物質(zhì)的人工制品提出了預(yù)警，但他們認(rèn)為這些問題仍然并不廣泛。一些網(wǎng)上資源可以提供幫助。專家策劃的“化學(xué)探針門戶”（www.chemicalprobes.org）網(wǎng)站對(duì)100多種工具化合物做了評(píng)估。“探針和藥物淘金者門戶”（www.probes-drugs.org）收集了可以公開獲得的信息，以幫助研究人員選擇使用哪些化學(xué)物質(zhì)。
實(shí)際上，評(píng)估研究人員購買的化學(xué)物質(zhì)的質(zhì)量并不容易。試劑經(jīng)常含有合成的副產(chǎn)物，或是試劑降解形成雜質(zhì)。馬薩諸塞州布羅德研究所帶領(lǐng)高通量檢測組的化學(xué)專家Josh Bittker和團(tuán)隊(duì)收集了一個(gè)已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中被測試過的化合物庫，他們發(fā)現(xiàn)了這種化學(xué)污染存在的程度有多高。
讓他們吃驚的是，在該團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證的8584個(gè)分子中，有近29%的分子沒能通過質(zhì)量控制。在一些批次的試劑中，雜質(zhì)含有量達(dá)到15%甚至更高。通常，來自同一個(gè)供應(yīng)商的另一個(gè)制造批次的材料會(huì)通過審核，尤其當(dāng)提供的是干粉末而非溶液時(shí)（這種形式更方便用于實(shí)驗(yàn)但卻容易分解）。
問題可能更加嚴(yán)重。Bittker的檢測通過分子重量評(píng)估了化合物，因此并未檢查樣本是否含有多種同分異構(gòu)體——擁有同樣化學(xué)成分但不同原子序列的分子。
復(fù)雜的結(jié)構(gòu)
分子化學(xué)家可能會(huì)說，藥物大小的分子可能存在的結(jié)構(gòu)比宇宙中的恒星還要多。其中，商販可能會(huì)出售1000多萬種化合物。尋找特定分子的研究人員可能需要跟蹤專門的供應(yīng)商，從其他感興趣的研究人員那里得到供貨，或者預(yù)定合成化合物。然而，如果一個(gè)分子的生物學(xué)活動(dòng)在一篇備受關(guān)注的文章中被報(bào)告，特別是如果它已經(jīng)通過了臨床試驗(yàn)，銷售它的商家可能會(huì)有十來家甚至更多。制藥公司有時(shí)會(huì)授權(quán)售貨商生產(chǎn)或分發(fā)其藥品的試劑級(jí)版本，這會(huì)帶來更加可靠的試劑，但也意味著更高的價(jià)格。
在一個(gè)臭名昭著的案例中，有近20家供應(yīng)商提供一種叫作博舒替尼的已獲批癌癥藥物，結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)它們實(shí)際上銷售的僅是一種相關(guān)結(jié)構(gòu)，其化學(xué)基團(tuán)排錯(cuò)了。 博舒替尼和另一種結(jié)構(gòu)均連接著一組細(xì)胞信號(hào)蛋白，但其功效卻不同，因此這種混合物使數(shù)十篇文章受到質(zhì)疑。
德國多特蒙德Taros合同研究組織首席執(zhí)行官Dimitrios Tzalis建議，從有聲譽(yù)的供應(yīng)商處購買試劑，而非為了省錢從未經(jīng)來源證實(shí)的供應(yīng)商那里購貨。“價(jià)格少可能意味著代價(jià)高。”他說。 有時(shí)，文獻(xiàn)也會(huì)帶來困惑。當(dāng)英國牛津大學(xué)生化學(xué)家Kilian Huber看到一種叫作SCR7的酶抑制劑能夠促進(jìn)CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)之后，他決定在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行嘗試。最終他們放棄了該實(shí)驗(yàn)，因?yàn)樗难芯可荒芎铣梢环N可匹配所報(bào)告結(jié)構(gòu)的化合物。
懷疑非常重要，明尼蘇達(dá)大學(xué)藥物化學(xué)研究員Nick Levinson說，他在博士后期間曾花費(fèi)數(shù)月研究博舒替尼如何綁定其蛋白質(zhì)目標(biāo)，但最終卻表示他研究的博舒替尼根本未起作用，很多其他研究該化合物的研究人員也是如此。“我在實(shí)驗(yàn)室中最大的一個(gè)不同之處是，我會(huì)更加懷疑實(shí)驗(yàn)結(jié)果。如果我們得到任何看起來像是錯(cuò)誤的或是令人吃驚的結(jié)果，我們頭腦中冒出的第一個(gè)想法會(huì)是或許化合物不正確。”Levinson說。
